다음 단계 환자에서의 시험
유전자 분할 기술에 의해 조작되어 온 박테리아에서 생성된 인간 성장 호르몬은 앞으로 몇 주 안에 인간에게 처음으로 시험될 것으로 예상되지만, 첫 번째 실험이 유럽이나 미국에서 이루어질지는 불확실하다. 일부 의학자들은 이 호르몬이 골절 치료, 심한 화상 후 조직의 재생, 손상된 연골 치료, 중증 환자의 소화성 궤양 출혈 치료 등 광범위한 의학적 용도로 가치가 입증되기를 바라고 있다. 그것은 심지어 청소년 류마티스 관절염으로 일부 어린이들을 치료하는 것으로도 여겨져 왔다. 그러나 물질이 매우 희박하기 때문에 이러한 가능성들 중 어떤 것도 적절하게 시험할 수 없었다. 전통적인 공급원은 자가 검사에서 얻은 인간의 뇌하수체뿐이다. 유전자 스플라이싱으로 널리 알려진 재조합 DNA 기술은 인간 호르몬을 생산하기 위해 박테리아를 변형시키는 것을 가능하게 했다. 이것은 사실상 무제한의 공급과 인간에게 광범위한 실험에 대한 희망을 불러일으켰다. 영국 과학 주간지 네이처는 최근 영국 런던 그레이트 오몬드 거리병원에서 캘리포니아에 본사를 둔 제넨텍사와 이 호르몬의 유럽 주요 공급사인 스웨덴 회사인 카비 비트럼 AG의 후원으로 박테리아에 의해 생성된 인간 성장 호르몬이 곧 인간에게서 시험될 것이라고 보도했다. 유전자 분할 산업의 관측통은 캘리포니아 회사가 이 나라에서 신속하게 재판을 받을 것으로 예상하지만 어제 제넨텍의 대변인은 논평을 거부했다. 성장호르몬은 인체의 주샘인 뇌하수체 중 가장 풍부한 산물이다. 직간접적으로 몸에 많은 영향을 미친다. 그러나, 그 희소성 때문에, 호르몬의 사용은 그들 자신의 성장 호르몬의 실패로 심각한 성장 부족을 가진 아이들을 치료하는 것에 크게 제한되어 왔다. 존 D 박사는 ''박테리아 합성은 이 입증된 치료법을 훨씬 더 이용할 수 있게 할 뿐만 아니라 잠재적으로 가치가 있다고 생각되는 다른 임상 상황에서 인간 성장 호르몬의 실험을 가능하게 할 것이다.''라고 말했다. 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 백스터 교수는 지난해 월간지 '병원 실습'에 이렇게 썼다. 그는 50개의 뇌하수체에서 나온 성장 호르몬이 1년 동안 성장하지 못하는 아이 한 명을 치료하는 데 모두 필요했다고 말했다. 유용한 결과를 얻기 위해서는 대개 치료가 상당히 길어야 한다. 박스터 박사의 팀과 제넨텍의 과학자 그룹은 1979년에 거의 동시에 유전자 변형 박테리아에서 인간 성장 호르몬을 생산하는데 성공했다. 인간에 대한 첫 번째 실험은 그 연구 성취 후 2년도 채 되지 않아 시작될 것으로 예상된다. 유전자 분할의 다른 많은 성과들처럼, 이것은 많은 사람들이 예상했던 것보다 훨씬 빨리 진행되었다. 박테리아에서 생산되는 호르몬의 의학적 사용 가능성이 뚜렷해지고 있던 지난해 식품의약품안전청은 자문위원회 중 하나를 소집해 인간성장호르몬인 인슐린과 바이러스 물질인 인터페론 등의 제품의 잠재적 위험과 이점을 논의했다. 에모리 대학의 대니얼 러드만 박사는 이 회의에서 자연적인 상황에서 인간 성장 호르몬의 많은 직간접적인 영향은 많은 의학적 이용의 가능성을 시사하고 있다고 말했으며, 여러 기관에서 연구를 촉발시켰다. 그는 인간의 성장 호르몬은 대부분의 유형의 세포에서 단백질의 생성을 촉진하고 유전이라는 두 가지 주요 화학물질인 세포와 RNA의 생성을 촉진하며 적혈구의 생산을 촉진하고 신장으로 가는 혈액의 흐름과 신장이 v를 하는 속도를 증가시킨다고 말했다. 이 호르몬은 신체의 지방 저장량을 줄이고 근육량과 간, 신장, 심장의 조직을 증가시키는 것으로 보인다. 가장 잘 알려진 작용은 뼈의 성장과 골격의 발달을 자극하는 것인데, 이것은 일부 어린이들의 심각한 성장 문제를 교정하는 데 중요한 역할을 한다. 실험용 쥐의 상처 치유를 위한 연구에서, 한 그룹의 과학자들은 성장 호르몬이 화상으로부터 회복되는 후기 단계에 도움을 주는 데 효과적이라는 것을 발견했다고 루드먼 박사는 연구에 대한 리뷰에서 말했다. 그는 중증 화상 환자의 성장 호르몬에 대한 연구는 덜 성공했지만 뇌하수체 성장 결핍증 치료에 사용된 것보다 훨씬 더 많은 양을 투여할 수 있다면 치료법이 유용할 수 있을 것이라고 제안했다. 때로는 암과 같은 질병으로 중병에 걸린 환자들을 괴롭히는 심한 출혈성 소화성 궤양도 성장 호르몬의 표적이 될 것으로 보인다. 한 연구에서, 치료를 받은 8명의 중증 암 환자 중 6명은 심각한 궤양 출혈 증상에서 살아남았고, 치료를 받지 않은 8명 중 2명만이 살아남았다. 그 유용한 효과는 혈액 응고를 돕기 위한 콜라겐 섬유질의 생성을 자극했기 때문이다. 의학자들은 이 호르몬이 어려운 골절들을 재결합시키는 데 유용할 수 있다는 몇몇 증거를 발견했지만, 노인들의 골다공증 약화를 퇴치하기 위해 이 물질을 사용한 것에 대해 전반적으로 실망스러운 결과를 보고했다. 인간에게 의학적 목적으로 실험된 최초의 박테리아 생성 인간 호르몬은 일라이 릴리 컴퍼니가 박테리아로 제조한 인간 인슐린이었다. 이 인슐린은 영국에서 시행된 실험에서 그것이 효과적이었음을 증명하고 그것의 사용이 분명히 특별한 위험을 수반하지 않았다는 것을 증명하고 난 후 현재 미국의 당뇨병 환자들에게 주요한 테스트를 받고 있다. 인슐린을 생성하는 재조합 박테리아도 제넨텍에 의해 개발되었다.
생물학
생물학적 약은 고대부터 사용되어 왔으며 식물에서 유래되었다. 고대 이집트인의 신전 옆에서 치유 식물이 재배되었고, 치료적 성질이 귀속되는 약초는 오늘날에도 여전히 재배되고 있다. 비록 적용된 한약 시술의 안전성과 효능이 증거 기반 의학의 현대적 방법을 사용하여 증명되지는 않았지만, 피테라피는 여전히 건강관리에서 상당한 역할을 하고 있다. 동물 조직 추출물은 여전히 생물학적 약으로 사용된다. 100년 이상 전에 뇌하수체 추출물이 성장에 영향을 미친다는 사실이 밝혀졌다. 모리스 라벤은 부검(1951년)에서 채취한 인간 뇌하수체 성장호르몬을 먼저 분리해 GH 결핍 환자(1958)에게 사용했다. 곧이어 20년 이상 지속된 뇌하수체유발 hGH의 치료적 이용기간이 시작됐다. 1970년대 후반, 수년간 기술에 대한 과학적 연구 끝에 특정 부위에서 절단하고 분자를 복제·합성하는 기술이 크게 향상되었고, 특정 DNA를 박테리아나 포유류 세포에 삽입하는 것이 가능해졌다. 숙주세포는 삽입된 그것을 자연적으로 복제하고 암호화된 단백질을 합성한다. 그 때부터 의료 목적으로 복잡한 고분자량 분자의 활성 성분을 얻을 수 있었다. 분석 방법의 지속적인 개발과 생물학적 분석은 생명공학 방법을 개선했고, 따라서 점점 더 많은 수의 복잡한 분자가 생성될 수 있었다. 산업 제조업은 1980년대 초 유전자변형 미생물이나 세포 등을 배양해 시작했으며, 이후 활성 성분의 정화가 이어졌다.
곧 몇 가지 중요한 신약들이 특허를 얻었다. 이 기술을 사용하여 얻은 약들을 '바이오 의약품'이라고 불렀다. 인슐린과 GH는 이런 식으로 만들어진 최초의 인간 호르몬이었다. 최초 바이오의약품은 승인을 위해 특별히 설계된 규제 절차 없이 곧 시장에 도입되었다. 그러나 20년 이상 다양한 적응증에 사용한 후에는 광범위한 임상경험이 있고 안전성과 효능 프로필이 잘 알려져 있다. 2001년에 바이오의약품을 보호하는 최초의 특허가 만료되었다. 수년에 걸쳐 그리고 기술 발전에 따라, 유럽 의약청은 비특허 생물 의약품에 대한 새로운 법률 규제 경로를 개발했다. 제네릭의 승인에 사용된 절차는 바이오의약품의 정교한 생산과 정화 과정에서 발생할 수 있는 함정에 대해 적절하게 보호하지 못했다. 일반 의약품과 비특허 의약품의 차이는 표 1에 나와 있다. 제네릭과 비특허 바이오의약품의 차이는 아래와 같다. 바이오의약품과 같은 기술적으로 진보된 의약품의 승인을 위한 새로운 규제 통로는 2004년에 이른바 '중앙집중 절차'로 시행되었다. 이는 마케팅 허가 신청서가 현지 규제 기관을 거치지 않고 EMEA가 정한 중앙 집중화된 방법을 따라야 한다는 것을 의미한다. EMEA는 비특허 바이오의약품의 새로운 명칭인 '비슷한 생물학적 의약품' 또는 '바이오시밀러'를 제안했다. 이 글의 저자의 의견으로는 그 이름이 오해의 소지가 있다. '바이오시밀러'가 규제 경로를 설명하고 규제 용어라는 공통의 이해(그리고 있을 수 없음)가 없으며, 이 신상품이 다르지만 유사하다는 뜻은 아니다. 최초 승인된 바이오시밀러 의약품은 3년 이상 전에 승인되었다. 그것은 rhGH 옴니트로프®이었고, 의사와 환자들 사이에 여전히 많은 오해들이 있다. 혼동을 피하기 위해, 이 문구는 미국에서 사용되는 것과 더 유사해야 하는데, 이는 미국 식품의약국에서 제안하는 '순종 단백질 제품'또는 캐나다 보건부에서 제안하는 '후속 입력 생물학'이다. 그럼에도 불구하고 유럽은 강력한 규제 프레임워크의 개발에서 세계적인 리더다. 그 결과, 이 새로운 분야의 제약 개발은 2004년부터 속도를 내고 있다. EU 용어 바이오시밀러는 품질, 안전성, 효능 면에서 기준 제품과 비교, 입증된 것을 의미한다. 동물원으로부터 얻은 인슐린 공급량이 당뇨병 환자들의 급성장하는 전 세계 인구의 수요를 겨우 충족시키기에 충분했기 때문에, 재조합의 혁명적인 신기술이 때맞춰 나왔다. 그러나 GH의 이야기는 더욱 극적이었다. 첫 번째 환자가 pit-hGH를 받은 지 25년이 지난 1985년, 네 명의 젊은 성인 환자가 크로이츠펠트-야콥병에 걸렸다. 이 환자들은 모두 피스를 받았었다. GH는 여러 해 동안. 강도 높은 조사 끝에 이들 환자에게 투여되는 GH 추출에 사용되는 뇌하수체는 아마도 크로이츠펠트 야콥병을 앓고 있는 개인에게서 채취된 것으로 보이며 느린 바이러스에 오염된 것이 분명해졌다. 유전자변형 대장균을 이용한 Genentech Inc. 사의 첫 번째 GH 생산은 1977년에 보고되었다. 1985년의 중요한 해에, 거의 100명의 임상 실험 어린이들이 재조합 메티오닐 GH, 3,4 그리고 미국 FDA가 임상 사용을 승인한 직후에 받았다. 유럽에서는 1981년 카비 비트룸 스웨덴이 이 기술을 구입했고 스웨덴에서 짧은 임상시험을 수행한 후 영국과 독일 rhGH가 임상용으로 승인되었다. 카비 비트럼의 후신인 카비 파르마시아는 현재 새로 개발된 바이오의약품에 일상화된 약리학에 해당하는 카비국제성장연구를 출범시켰다. 연구 명칭은 카비가 Pharmicia가 되고 나서 Pfizer가 되었을 때 변경되지 않았다. 현재 KIGS는 20년 이상 운영돼 왔으며 GH로 치료받은 5만 명 이상의 환자에 대한 데이터가 데이터베이스에 수집됐다. 그것은 임상의와 과학자들에게 중요한 지식의 원천이다. 획득한 데이터는 등록 전 연구에서 임상 비교 가능성을 평가하기 위한 기준 제품으로 Genotropin®을 표시하는 EMEA 결정의 배경을 제공했다. hGH와 같이 원하는 단백질의 인코딩을 직접 또는 차량으로 플라스미드를 사용하는 호스트 세포 게놈에 삽입하는 것은 rhGH의 rDNA bi 기술에서 중요한 단계다. 숙주 세포는 삽입된 세포를 변환하여 pit-hGH와 동일한 순서의 단백질을 생성한다. 호스트 셀을 증식하여 마스터 셀 뱅크를 만든다. 각 바이오의약품의 경우 MCB에서 제조된 호스트 셀을 일괄적으로 가져와 작동 중인 셀 뱅크를 만든다. WCB는 세포가 증식하고 GH를 생산하는 생물원자로 배양된다. 다음 단계에서 셀을 수확하고 재조합 hGH를 분리하여 정제한다. 마지막 단계는 최첨단 기술을 사용하여 무균 충전 및 마감을 통해 GH 카트리지의 전도로 이어진다. 생명공학은 이전에는 적절하거나 전혀 치료되지 않았던 질병의 치료의 문을 열었다. 예를 들어, hGH 치료의 경우 인간의 뇌하수체에서 pit-hGH를 추출할 필요가 있었다. 따라서, 추출된 호르몬을 통한 감염의 모든 위험과 함께, 전 세계적으로 극소수의 환자만이 치료받을 수 있었다. rhGH 덕분에 공급은 더 이상 제한되지 않고, 크로이츠펠트-야콥병 등 risk 감염증도 없다. 재조합 바이오의약품은 살아있는 세포에 의해 생산되며, 모든 바이오의약품은 인체 내 면역반응을 유도할 수 있는 능력이 있기 때문이다. 중성화 항체가 발달하면 rhGH와 같이 중성화되지 않는 항체와 대조적으로 생명을 위협하는 심각한 부작용 사건을 유발할 수 있는데, 이는 안전이나 효능에 부정적인 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 생물학의 면역 유발 안전성은 임상 시험에서만 결정될 수 있으며, 한정된 범위에서는 특별히 개발된 생물학적 시험에서만 결정할 수 있다. 또한, 장기간의 시판 후 감시 연구는 모든 생물학의 표준이 되었다. 안전을 위한 특별 조치, 즉 EMEA의 바이오시밀러 규제 경로를 적용하는 이유다. 옴니트로프는 EMEA 중앙집중화된 절차에 따라 시장 승인을 받은 최초의 비특허 바이오의약품이다. 승인에 대한 규제 기준은 EU에 등록된 참조 제품인 제노트로핀과의 비교 가능성을 입증하기 위해 고안되었다. EMEA 규제 요건의 문서에는 특히 물리적 화학적 단백질 특성에 대한 종합적인 분석이 고려된다. 지난 20년 동안 분석 기법의 발전은 비특허 바이오의약품 개발을 가능하게 하는 핵심이었다. 오늘날의 분석 기술은 1차, 2차, 3차 및 2차 구조와 관련된 재조합 단백질 또는 당단백질의 모든 관련 성질을 심층적으로 조사할 수 있게 하여 바이오의약품의 품질과 특성에 대한 직접적이고 철저한 비교를 가능하게 한다. 바이오의약품에 대한 과학적 평가의 진전과 물리화학분석을 통한 추가적인 특성화 가능성, 생체내 및 체외 바이오 측정은 여전히 확대되고 있다. '바이오시밀러' 의약품에 대한 투여량에는 또한 국소 공차 등 특정 안전 우려 사항에 대한 약리역학 특성, 독성 연구 및 연구를 비교하는 체외 및 체내 테스트(동물 테스트 포함) 프로그램을 통해 생성된 임상 전 데이터도 포함된다. 비교 단계 I 연구는 기준 제품과 새로운 바이오의약품의 흡수 및 제거 특성을 탐구할 수 있는 방식으로 설계된다. 생산 규모 증가, 제품 안정성 향상 또는 다른 현장으로 생산 이동에 따른 제조 공정 및 표현 시스템의 차이와 제조 공정의 변경으로 비교가능성이 달라져서는 안 된다. 제조자는 반드시 절차적 변화가 제품의 품질에 부정적인 영향을 미치지 않았다는 증거를 제공해야 한다. 최종 '비교적 연습'에는 임상 3상 연구가 포함된다. 임상 3상 연구의 목적은 옴니트로프를 기준 제품과 비교하고 장기적인 안전성과 유효성을 평가하는 것이었다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 전 세계적으로 인정된 기준에 따라 특발성 GH 결핍증을 진단받은 89명의 어린이를 옴니트로프 그룹 A 또는 제노트로핀 그룹 B로 무작위 처리했다. 그 환자들은 GH-nave였다. 이 연구에서는 기준 제품이 동일한 제형이었기 때문에 라오필화 옴니트로프 제형이 사용되었다. 옴니트로프를 기준 상품과 비교한 연구는 9개월 동안 수행되었는데, 첫 6개월은 GH에 대한 가장 강력한 성장 반응을 보이는 치료 기간, 즉 소위 '캐치업' 기간이다. 게다가, 선택된 GHD-naube 전 아동들은 GH에 가장 가까운 인구였다. 이와 같이 계획된 연구는 GH 준비물 간의 차이를 탐지할 수 있는 최선의 모델로 간주된다. 무작위화 그룹은 치료가 시작되기 전 모든 보조 파라미터에 대해 유사했다. 치료 기간 동안 평가된 기간에 있는 그룹 간에 유의미한 통계적 차이가 없었다. 환자에서 관찰된 부작용은 그룹마다 다르지 않았다.
옴니트로프와 보다 편리한 즉시 사용 액체 제제인 옴니트로프의 두 제조물의 장기적 안전성과 유효성을 평가하기 위해 동일한 그룹의 환자들에 대한 연구를 최대 7년 동안 계속하였다. 옴니트로프 개발 과정은 EMEA 중앙집중화된 등록 절차의 엄격한 요구를 충족시키기 위해 계획되었다. 양질의 바이오의약품 생산에서 우수할 수 있는 계기를 만들었다. 지난 25년 동안 분석 기술의 현저한 발전이 나타났다. 이를 통해 새로운 버전의 바이오의약품과 기준제품의 비교를 위한 새로운 비교가능성 평가를 수립할 수 있었다. 물리화학 단백질 구조, 생물학적 활동, 독성 및 내성 측면에서 옴니트로프와 기준 제품의 일관성과 비교가능성이 임상 전 연구에서 입증되었다. 임상 1상 연구에서 참조 제품과 유사한 PK, PD 및 안전 프로필이 입증되었다. 장기 3상 임상 연구는 낮은 면역유전성뿐만 아니라 기준 제품과의 치료적 비교 가능성, 임상적 효과 및 안전성을 입증했다. 따라서 옴니트로프는 참조 상품과 완전히 유사하며, 유럽에서는 어린이와 성인의 GH 결핍, 터너 증후군, 만성 신부전증, 임신 연령에 비해 작은 어린이, 프라더윌리 증후군 등 다양한 적응증에 대해 승인을 받는다. 옴니트로프가 마케팅 승인을 받은 유럽, 미국, 캐나다, 일본, 호주 및 기타 모든 국가에 거주하는 환자들은 보다 값싸고 저렴한 새로운 재조합 hGH를 얻었다.